Racemaat

Net zo Racemaat is een mengsel van twee chemische stoffen die alleen verschillen in hun driedimensionale structuur. Deze hebben als beeld en spiegelbeeld met elkaar te maken en kunnen elk zeer verschillende farmacologische effecten hebben op het menselijk lichaam.

Wat is een racemaat?

Een racemaat (ook wel een racemisch mengsel) beschrijft een mengsel van twee chemische stoffen die in dezelfde verhouding tot elkaar aanwezig zijn. Ze verschillen in hun driedimensionale structuur, die het gevolg is van de respectieve rangschikking van de atomen.

Als een atoom vier bindingen heeft met vier andere verschillende atomen of groepen atomen, wordt dit atoom chiraal genoemd. Als een chemische verbinding ten minste één chiraal atoom heeft, kunnen de vier bindingspartners twee verschillende arrangementen rond het chirale atoom aannemen.

Dit resulteert in twee stoffen, zogenaamde enantiomeren, die zich in hun ruimtelijke structuur als beeld en spiegelbeeld of als linker- en rechterhandschoen tot elkaar verhouden: hoewel ze precies dezelfde atomen of atoomgroepen bevatten, kunnen ze niet met elkaar in overeenstemming worden gebracht en zijn ze daarom van elkaar gescheiden duidelijk te onderscheiden. Ze worden meestal aangeduid als (R) en (S) enantiomeren.

Farmacologische werking

De enantiomeren van een stof verschillen alleen in hun fysische eigenschappen in termen van hun optische activiteit. Een stof is optisch actief wanneer deze een bepaalde eigenschap van het licht meetbaar verandert wanneer deze erdoorheen gaat. Dit is een van de manieren om de respectieve enantiomeren te onderscheiden en is een essentieel criterium bij het testen van de zuiverheid van een potentieel racemisch mengsel.

Enantiomeren verschillen vaak aanzienlijk in hun fysiologische eigenschappen, waardoor hun differentiatie of de zuiverheid van een racemaat in de farmacie van groot belang is. Elke drug heeft een plaats van actie in het menselijk lichaam, een zogenaamd doelwit, waar het wordt herkend door de eigen structuren van het lichaam. Deze structuren zijn meestal zelf chiraal en herkennen meestal alleen een bepaald enantiomeer van een stof.

Daarom is het bij de vervaardiging van geneesmiddelen buitengewoon belangrijk dat alleen het effectieve enantiomeer in het product wordt opgenomen. Anders kunnen er ernstige bijwerkingen optreden, doordat bijvoorbeeld het (vaak minder effectieve) spiegelvormende enantiomeer zich aan een geheel andere plek in het lichaam bindt en een ongewenste reactie kan veroorzaken.

Het is ook mogelijk dat het verkeerde enantiomeer wordt afgebroken door een enzym in het lichaam voordat het zijn doel bereikt. Of het bindt zich aan een transporteiwit en komt zo op een ongewenste plek in het lichaam terecht. De interactiemogelijkheden zijn zeer divers, waardoor de bijwerkingen nauwelijks voorspelbaar zijn als er een racemaat of niet-enantiomeer zuiver mengsel in het product aanwezig is.

Een minder serieus maar praktisch voorbeeld zijn smaakstoffen. De olfactorische receptoren in onze neus hebben ook een chiraliteit en zijn afgestemd op het herkennen van bepaalde stoffen. Een enantiomeer van het natuurlijke product carvon ruikt naar karwij, het corresponderende spiegelvormende enantiomeer echter naar munt.

Medische toepassing en gebruik

Veel van de organische verbindingen die als actieve ingrediënten in geneesmiddelen worden gebruikt, hebben chirale atomen en dus verschillende enantiomeren. Daarom moet tijdens de synthese van deze stoffen ervoor worden gezorgd dat een product wordt verkregen dat zo enantiomeer zuiver mogelijk is.

De daaropvolgende scheiding is technisch zeer complex, daarom worden bijwerkingen in sommige gevallen getolereerd en is een racemaat als medicijn goedgekeurd. Omdat de geassocieerde enantiomeren vaak een verschillende potentie hebben, moet het uiteindelijke geneesmiddel in dit geval hoger worden gedoseerd om dezelfde effectiviteit te bereiken als die van een enantiomeerzuiver geneesmiddel.

Zo heeft het anestheticum ketamine een (S) -enantiomeer, dat een beter analgetisch en anesthetisch effect heeft en minder psychotrope bijwerkingen heeft dan het overeenkomstige (R) -enantiomeer. Hierbij is het voor de patiënt voordelig als de (S) -enantiomeer zuivere medicinale stof wordt gebruikt.

Een ander voorbeeld is de pijnstiller ibuprofen, die meestal als racemaat verkrijgbaar is. Alleen het (S) -enantiomeer heeft een analgetisch effect, het (R) -enantiomeer is echter zo goed als ineffectief. Een bepaald deel van de laatste wordt echter door een endogeen enzym in het lichaam omgezet in de effectieve (S) vorm. Een complexe synthese of latere scheiding van de enantiomeren is daarom niet nodig.

Risico's en bijwerkingen

De ineffectiviteit van een enantiomeer is een relatief onschadelijke bijwerking van het gebruik van een racemisch mengsel als medicijn. Een tragisch voorbeeld van zeer ernstige bijwerkingen is de slaappil Contergan met de werkzame stof thalidomide. Contergan werd in de jaren vijftig geadverteerd als een niet-dodelijk slaapmiddel en was populair bij zwangere vrouwen omdat het ook de ochtendmisselijkheid verminderde. De dierproeven die tot dan toe zijn uitgevoerd, lieten nauwelijks bijwerkingen zien. Na de marktintroductie traden echter meer misvormingen op bij pasgeborenen en werd het medicijn na vier jaar van de Duitse markt gehaald.

Veel studies onderzochten vervolgens het werkingsmechanisme van thalidomide en konden aantonen dat het molecuul zich bindt aan een groeifactor bij het ongeboren kind en zo de embryonale ontwikkeling verstoort. Tot nu toe kon dit teratogene effect niet definitief worden toegeschreven aan een van de twee enantiomeren, vooral omdat de twee enantiomeren in het lichaam in elkaar worden omgezet. Vergelijkbare onderzoeken suggereren echter dat het (S) -enantiomeer van thalidomide mogelijk meer schadelijke effecten heeft.

Met het plaatselijke verdovingsmiddel bupivacaïne bestaat er een aanzienlijk risico op onbedoeld binnendringen in de bloedbaan. Het (R) -enantiomeer veroorzaakt een sterkere daling van de hartslag dan het overeenkomstige (S) -enantiomeer. Beide vertonen echter een vergelijkbaar anesthetisch effect. Als hier een (S) -enantiomeer zuivere werkzame stof wordt gebruikt, kunnen deze ernstige bijwerkingen voor de patiënt worden verminderd.